从存活期仅6个月到临床治愈，他能让血液肿瘤治疗实现“精准制导”

潮新闻客户端 记者 孙燕 通讯员 许紫莹 设计 王喆

开栏语：医学的进步，从来不是一蹴而就。每一次技术的突破，每一次不可能的逾越，背后都凝聚着临床医生们不懈的探索与坚守。

这个时代需要破壁者。他们打破技术的壁垒，突破认知的边界，在医学的无人区开疆拓土，每一次突破都是对生命极限的重新定义，让绝境中的患者重获新生，为他们背后的家庭带来希望。

浙江大学医学院附属第二医院联合潮新闻健康中心，推出“医路破壁者”专栏，聆听临床医生的“破壁”故事，感受他们守护生命的温度。在这里，我们一起来看医学的光芒如何照亮生命的至暗时刻，见证医者仁心如何创造生命的奇迹。

今年4月，国际顶级期刊《Nature Cancer》发布了一项医学界的突破性研究：浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授团队创新性地开发了一种基于4-1BB共刺激的CD19特异性CAR-NK细胞疗法，成功利用脐带血来源的CAR-NK细胞，在难治/复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗中，实现显著抗肿瘤活性，且安全性优于传统CAR-T疗法，为细胞免疫治疗提供了新的方向。这项突破标志着我国在细胞免疫治疗领域实现从“跟跑”到“领跑”的跨越，这背后是钱文斌教授四十多年的坚守。

给免疫细胞装上“制导系统”

精准打击肿瘤细胞

2022年，新加坡人刘麟（化名）被确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤。他在新加坡和中国香港等地接受了标准的一线及二线免疫化疗、局部放疗及靶向药物治疗，仍无法控制病情进展。

于是，刘麟在美国临床试验数据库上搜索相关国际先进临床研究的信息以求得最后一线生机，了解到浙大二院血液内科的淋巴瘤诊疗经验丰富，特别是通过CAR-T细胞治疗等细胞免疫疗法，大大提高了复发/难治性淋巴瘤患者的缓解率和生存预后。于是，2023年，他从新加坡飞抵杭州，寻求钱文斌教授团队的帮助。

淋巴瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤，我国淋巴瘤新发患者每年有约10万人，且年轻化趋势明显。弥漫性大B细胞淋巴瘤是淋巴瘤的常见亚型，因其具有很强的异质性，患者在临床表现和预后等方面有很大差异。

钱文斌介绍，浙大二院血液内科每年接诊的淋巴瘤患者中，弥漫性大B细胞淋巴瘤约占40%-50%，这类患者中约三分之一会转变为复发/难治性大B细胞淋巴瘤。此前，这类难治性患者的平均生存期只有6个月左右，即便接受多线、长期治疗，生存时间也很有限。

经过全面综合评估，钱文斌建议刘麟接受浙二团队研发的TRUCKs CAR-T细胞治疗，在前期的临床研究中，这种治疗方式获得了优越的疗效，这坚定了刘麟对钱文斌团队的信心。

“人体本身就有T细胞，可以攻击肿瘤细胞，但有时候肿瘤会伪装成正常细胞，逃避免疫攻击。”钱文斌用导弹来比喻CAR-T原理，“CAR-T就是把病人的T细胞取出，在实验室中通过基因工程创新技术，给T细胞装上一个‘导航头’，再把它输到体内，让它精准识别肿瘤细胞，就像给导弹安装了一个制导系统。这是目前治疗临床难治复发淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的最重要的手段。”

钱文斌教授查房 医院供图

在接受CAR-T输注后，除了有短暂的低热和轻度低血压外，刘麟整体情况良好。经过14天的住院治疗后，他顺利出院。

治疗的一个月后，第一次疗效评估发现肿块明显缩小，病情得到完全缓解。之后，刘麟重启了正常的工作生活。在治疗满3个月时，复查PET-CT持续缓解，他激动地发来信息，和钱文斌教授团队分享自己的喜悦之情。

从CAR-T到CAR-NK

技术迭代让更多患者受惠

早在2003年，钱文斌从德国研修回国后便开始了淋巴瘤治疗的攻坚之路。

钱文斌回忆道：“2017年是个转折点，当时常规化疗对弥漫性大B细胞淋巴瘤的治愈率在60%左右，很多患者在复发后可能就没有好的办法了。”就在彼时，钱文斌注意到美国刚刚获批了首个CAR-T疗法，认为这可能是突破瓶颈的机会，于是立马开始了相关基础和临床转化研究。

经过5年攻关，钱文斌团队将弥漫性大B细胞淋巴瘤的治愈率提升到了81%。“这意味着100个患者中，有81个可以获得长期生存。”钱文斌说，“其实到后期治愈率能够提升1%都已很不容易，这已经是一个很了不起的成果，处于国际领先水平。但我们还要继续努力，为更多患者寻觅生机。”

钱文斌医疗团队 医院供图

尽管CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤的治疗中展现出显著疗效，然而，该领域仍面临诸多亟待解决的挑战，其中最为突出的是CAR-T耐药性和肿瘤复发问题。钱文斌团队又注意到前沿的CAR-NK细胞疗法——用脐带血制备“现货型”细胞，与CAR-T疗法相比，CAR-NK治疗在安全性方面表现更出色。

研究表明，CAR-NK治疗后产生细胞因子风暴以及中枢神经毒性的概率比CAR-T大幅降低。此外，CAR-NK还是一款异体通用型产品，这意味着只要患者需要，就可以立即使用，大大扩大了临床适用范围，降低了自体CAR-T高昂的成本。更重要的是，CAR-NK治疗见效快、即产即用，为患者赢得了宝贵的治疗时间。

目前，钱文斌教授团队已将CAR-NK疗法应用于难治复发淋巴瘤患者治疗，并取得显著疗效，完全缓解率高达55.6%。

CAR-NK疗法的跨界突破

精准打击系统性红斑狼疮

正是基于前期的成功案例，钱文斌开始尝试将这一疗法应用于风湿免疫科常规治疗无效或疗效差的患者。2024年8月，钱文斌联合风湿免疫科吴华香教授团队，成功开展了浙江省首例CAR-NK细胞治疗，为风湿免疫疾病治疗开辟了一条全新的路径。

系统性红斑狼疮是一种累及多脏器的、自身免疫性炎症性的结缔组织病，每个病人的表现都不一样。症状较轻的病人会出现皮疹、浮肿、手指关节胀痛，严重的病人会出现多器官衰竭，需要终身治疗。据统计，我国目前约有100万系统性红斑狼疮患者，发病率居全球第二。

首例接受CAR-NK治疗的是一位患有系统性红斑狼疮长达18年的女性。自26岁确诊以来，这位患者尝试了几乎所有的药物，但病情依然难以控制，只能依靠高剂量的激素和免疫抑制剂来维持稳定。然而，激素的副作用和免疫抑制剂可能带来的感染风险，让她的生活充满了痛苦与不安。去年8月，她在浙大二院接受了CAR-NK治疗后，激素用量骤减约80%，病情稳定，血小板恢复至正常水平。

CAR-NK疗法为何有如此惊人的疗效？钱文斌说，CAR-NK疗法的原理，是将改造的CAR（嵌合抗原受体）作为导航器，引导NK（自然杀伤）细胞，精准地消灭体内异常的B细胞。这一精准靶向的治疗方式，使得患者的病情得到有效控制。

钱文斌表示：“近年来，医院党委书记王建安院士不断鼓舞我们，要将科技创新与临床治疗深度融合。CAR-NK细胞疗法的临床试验会持续进行，随着研究的深入和技术的完善，我相信CAR-NK疗法将在未来为更多患者带来福音。”

德国科隆大学血液专家来杭交流 医院供图

建立毒副作用管理体系

编写指南和专家共识

钱文斌不仅创新了细胞治疗方法，还建立了CAR-T、CAR-NK毒副作用的全程管理体系。

“CAR-T、CAR-NK并非包治百病，它们也会有耐药性和毒副作用，但副作用跟常规的药物不一样。”钱文斌说，为此，团队针对耐药性，对CAR-T、CAR-NK结构进行了改造，这种改造在临床上证明是有效的。

钱文斌说：“我很看重临床，其实所有的科研最终都是要为临床服务的，医疗的终点就是治好病人。但是临床要发展，我们一定要有拳头产品，人家解决不了的，我们有手段能够解决。”

“从抽血、体外培养到回输，全程大约需要21天。”钱教授团队独创的细胞治疗方案已形成标准化流程。数据显示，接受该疗法的难治复发患者中，43.6%达到临床治愈标准（5年无进展生存），超过目前美国获批的CAR-T产品。未来，他想持续改写这个数据，让更多曾失去希望的患者获得更长的生存期。

渐渐地，钱文斌团队的细胞疗法在全球都打响了知名度，吸引了俄罗斯、新加坡、印度、巴基斯坦等多国患者不远万里来杭跨国求医。

钱文斌（左五）应邀到日本山口大学医学部做CAR-T疗法学术报告 医院供图

作为科技创新2030国家重大项目首席科学家，钱文斌团队还和国内著名细胞治疗专家共同牵头编写了《CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则》、《CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识》。这些专家共识为规范我国细胞治疗，提高细胞治疗的安全性和疗效做出了贡献。

“真正的技术价值在于普惠。”钱文斌说，CAR-NK的成本低了，无排异反应的风险，具备“现货型”产品的潜力，被视为下一代肿瘤免疫疗法的有吸引力的“候选者”，“不过仍需要进一步优化和研究。”

窗外的阳光洒在这位61岁医生的白大褂上，他转身走向病房的背影，恰如中国医疗的创新之路——始于患者，成于坚守，终于卓越。

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